Dom Sébastien est créé le 13 novembre 1843 à l’Opéra Le Peletier à Paris. Le rôle-titre était interprété par Gilles Duprez, Zayda par Rosine Stolz, et le Grand Inquisiteur Juam de Sylva par Nicolas Prosper-Levasseur. Les décors étaient signés Charles Séchan, Jules Diéterle, Edouard Despléchin, Humanité René Philastre et Charles Cambon.
L’accueil, lors de la première, est plutôt favorable de la part du public, mais assez réservé chez les critiques. Selon Maurice Bouges (Revue et gazette musicale de Paris),  la faute en incombe surtout au librettiste Eugène Scribe, dont le livret est jugé froid, sinistre, uniformément « sépulcral ». Quant au musicien, qui a montré avec La Favorite à quel point il était apte à évoquer l’amour (passion toute italienne), il se montre ici, toujours selon le même critique,  incapable de mettre en musique les « sentiments héroïques »  tels le patriotisme, le dévouement, l’amour de la gloire, les transports du fanatisme (passions toutes françaises, nécessairement sollicitées par le genre du « grand opéra »).